近日，《药学学报》英文刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》封面刊登我校药学院张志平教授团队的最新研究成果《Cdk5 knocking out mediated by CRISPR-Cas9 genome editing for PD-L1 attenuation and enhanced antitumor immunity》。  

       张志平团队构建以阳离子聚合物为基础的纳米复合物用于有效递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，在肿瘤局部敲低Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5)基因，通过影响干扰素调节因子-2（Interferon regulatory factor 2, IRF2）以及干扰素调节因子2-结合蛋白2（Interferon regulatory factor 2-binding protein 2, IRF2BP2）的表达，实现肿瘤细胞表面PD-L1表达水平的下调。在黑色素瘤及三阴性乳腺癌的小鼠模型中，这一方案取得显著的疗效，可有效抑制肿瘤生长及肺转移。值得一提的是，通过基因编辑，可在肿瘤微环境中诱导出强烈的T细胞介导的免疫反应，表现出CD8⁺T细胞数量的明显增加以及调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）数量的明显减少。与单抗类药物相比，通过局部基因编辑引起的免疫检查点抑制具有更强的特异性和持续性。这一研究为运用纳米技术与基因编辑相结合用于临床前期肿瘤免疫治疗以及未来转化医学的发展提供了有价值的参考。

       近年来，肿瘤免疫疗法的兴起给肿瘤治疗领域带来了一场全新的技术革命，其中，最引人注目的就是以程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂。PD1/PD-L1抑制剂是免疫检查点单抗药物，因其在肿瘤免疫治疗中取得显著而持久的疗效，已成为当前的研究热点。然而，该抑制剂仍存在一些限制，如治疗效果局限于特定类型的肿瘤及治疗过程中出现明显的副作用。将免疫检查点抑制剂与纳米技术相结合能有效促进免疫检查点单抗药物的体内递送效率，从而增强抗肿瘤治疗效果。随着以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术的迅猛发展，越来越多的研究者将目光投向了免疫调节的内在通路。通过对免疫检查点通路的调节，以期找出更多有效地阻断免疫检查点的方法应用于肿瘤免疫治疗。

       华中科技大学博士生邓欢和谭松巍副教授为本文共同第一作者。