N⁶-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenosine, m⁶A）作为真核生物mRNA上含量最丰富的化学修饰之一，几乎参与了所有转录后调控过程，包括RNA的剪接、加工、转运、降解及翻译等。相关领域的前期研究表明：在胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）中m⁶A甲基转移酶METTL3敲除后，会引起全转录组范围甲基化水平下调并导致ESCs分化障碍，从而提示m⁶A修饰在早期胚胎发育中发挥着十分重要的作用。由于在ESCs中缺乏对单个m⁶A修饰进行精确调控的工具，METTL3敲除导致的ESCs分化缺陷是由单一位点RNA甲基化事件引起的，还是由多个m⁶A修饰位点协同作用引起的？单个m⁶A位点修饰的改变是否足以决定细胞命运？这些科学问题仍未被阐明。

        我院曹楠教授课题组和生命科学学院骆观正教授课题组合作，在人ESCs（hESCs）中开发了针对特定m⁶A位点甲基化水平进行精确可逆调控的新工具TRME（Targeted RNA m⁶A Erasure）。利用这一新工具，研究团队发现对SOX2基因mRNA单位点m⁶A修饰的擦除即可抑制hESCs向中内胚层分化，并促进其向外胚层转化，改变了hESCs分化命运。

图 hESCs单位点m⁶A编辑工具的建立及其在细胞命运调控研究中的应用

        该研究开发了在ESCs中对单位点m⁶A修饰进行精确调控的新方法，从而为在ESCs中进行RNA表观遗传学研究奠定了基础，为解析干细胞分化机理提供了新的平台和切入点。证明了单个m⁶A位点的去甲基化即足以影响干细胞命运抉择。

        该项研究成果“Targeted RNA N⁶-Methyladenosine Demethylation Controls Cell Fate Transition in Human Pluripotent Stem Cells” 近日在Advanced Science（中科院一区）上在线发表。中山医学院博士生陈雪娜、赵清泉及生命科学学院博士生赵玉莉为论文共同第一作者。中山医学院曹楠教授、王嘉副研究员和生命科学学院骆观正教授为论文共同通讯作者。