SARS-CoV-2具有极强的传染性，造成了目前COVID-19全球大流行。截至2021年3月14日，全球累计确诊119,212,530例，累计死亡2,642,612例。根据已有报道，机体的免疫功能失调与COVID-19疾病进展密切相关。重症COVID-19患者体内会产生强劲的细胞因子风暴，但是机体常常不能产生保护性的适应性免疫反应，特别是欠缺有效的病毒中和抗体。然而，感染过程中SARS-CoV-2病毒因子调控免疫功能失衡的具体分子机制目前尚不明确。

        近日，我院陈俊课题组与中山大学附属第五医院陈守登课题组合作，解析了SARS-CoV-2 ORF7a蛋白的晶体结构和免疫调节功能。发现 ORF7a促使CD14⁺单核巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，同时下调CD14⁺单核巨噬细胞HLA-DR/DP/DQ分子的表达，抑制单核巨噬细胞的抗原提呈能力，从而帮助新冠病毒的免疫逃逸。在COVID-19感染过程中，ORF7a蛋白可能起到关键作用。

        该合作团队首次发现SARS-CoV-2 ORF7a能与人外周血单核样细胞（PBMC）中的CD14⁺单核巨噬细胞高效结合。同时，使用X射线单晶衍射方法，首次报道了SARS-CoV-2 ORF7a病毒蛋白2.20 Å的高分辨率晶体结构。通过与SARS-CoV ORF7a病毒蛋白进行结构比对分析，发现SARS-CoV-2 ORF7a的变异氨基酸位点集中分布于较大的一片β片层且侧链均朝向外出，SARS-CoV-2 ORF7a可激活人CD14⁺单核巨噬细胞分泌大量促炎性细胞因子，包括IL-6、IL-1b、IL-8和TNF-a等。  提示这是该病毒蛋白的潜在功能界面。 

        更重要的是，该研究发现是ORF7a能够显著下调人CD14+单核巨噬细胞HLA-DR/DP/DQ分子的表达，说明SARS-CoV-2 ORF7a会抑制单核巨噬细胞的抗原提呈能力。这很好地解释了临床上新冠肺炎患者的免疫困境：即患者具有强烈的炎性反应，本应激发抗病毒的适应性免疫应答。但由于ORF7a蛋白导致单核巨噬细胞不能有效提呈抗原，导致机体缺乏病毒特异性的中和抗体，削弱了适应性免疫反应。最后导致炎性反应成为无效的细胞因子风暴，攻击患者重要生命器官（如肺、脑等），进一步加重感染。该工作对进一步理解COVID-19重症患者的免疫功能失衡与相应的药物设计开发具有重要指导意义。

SARS-CoV-2 ORF7a病毒蛋白在COVID-19进展中调节CD14⁺单核细胞免疫反应失衡的模式图

        该研究成果“Structural insight reveals SARS-CoV-2 ORF7a as an immunomodulating factor for human CD14⁺ monocytes”近日在iScience杂志发表。中山大学附属第五医院博士生周子亮、中山大学中山医学院博士生黄春柳与中山大学附属第五医院博士生周折冲为论文共同第一作者，中山大学中山医学院陈俊教授与中山大学附属第五医院陈守登研究员为论文共同通讯作者。