近日，我校附属第一医院消化科、精准医学研究院彭穗教授团队在美国癌症研究学会期刊Clinical Cancer Research在线发表了题为“The influence of immune heterogeneity on the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in multifocal hepatocellular carcinomas”的研究论文。该研究从基因组及转录组水平剖析多灶肝癌患者不同大小癌灶的基因组特征和免疫微环境特征，揭示了多灶肝癌不同大小癌灶的免疫异质性及其对免疫治疗疗效的影响。该研究由我校研究者自主完成，消化科彭穗教授、肿瘤科许丽霞副教授为本文共同通讯作者，消化科黄曼玲博士为第一作者，我校附属第一医院为唯一通讯单位，精准医学研究院于君教授为论文的合作作者。
       晚期肝癌对PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的治疗总体响应率不足20%。在PD-1抗体治疗无效的多灶肝癌患者中，部分患者对免疫治疗存在混合反应（部分癌灶缩小或者消失，部分癌灶不变或者增大）。越来越多证据显示微卫星不稳定、肿瘤突变负荷等因素可影响肿瘤的免疫治疗疗效，但是，同一个体不同癌灶的免疫异质性对免疫治疗的影响仍不明确。
       彭穗教授团队对12例多灶肝癌患者的45个肿瘤样本及对应癌旁正常组织进行了全基因组测序、全外显子测序及RNA测序。研究发现同一患者的大癌灶和小癌灶的基因组特征存在极大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位点，相似的染色体结构变异、突变特征及拷贝数变化情况，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶属于肝内转移瘤。该团队进一步分析45个癌灶的免疫微环境，发现同一患者中，与大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫细胞浸润，免疫活性刺激因子以及预测PD-1抗体治疗疗效的干扰素相关特征在小癌灶中表达上调。免疫相关通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相关通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈现sia分型中的“免疫反应亚型”。这些结果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活跃的免疫状态。
       为进一步探讨不同大小的癌灶对PD-1抗体治疗是否具有不同的治疗响应，该团队对8例接受PD-1抗体治疗的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治疗应答情况进行评估。结果发现其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶对PD-1抗体治疗存在混合反应，均体现为小癌灶具有更好的免疫治疗疗效——PD-1抗体治疗后，小癌灶平均缩小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。
       该研究可部分解释临床上免疫治疗的混合反应，并为临床上精准定位肝癌免疫治疗获益人群提供了理论依据。

论文链接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/06/11/1078-0432.CCR-19-3840