肿瘤细胞分泌的外泌体在调控肿瘤微环境介导肿瘤发生发展中扮演重要角色。近年来研究表明，类泛素化修饰通过驱动外泌体对生物活性分子的包装，参与调控淋巴系统中的脉管重塑，进而与肿瘤淋巴转移的发生密切相关，然而，其中的具体分子机制尚未阐明。2021年3月4日，孙逸仙纪念医院林天歆教授和黄健教授课题组在The Journal of Clinical Investigation上发表了题为“SUMOylation promotes extracellular vesicle-mediated transmission of lncRNA ELNAT1 and lymph node metastasis in bladder cancer”的文章（DOI：10.1172/JCI146431）。林天歆和黄健教授为共同通讯作者，陈长昊博士、郑汉豪博士和罗宇明博士为共同第一作者。该研究阐明了长链非编码RNA（lncRNA）ELNAT1通过介导类泛素化修饰调控外泌体包装的新机制，揭示了外泌体ELNAT1在膀胱癌淋巴转移中的重要作用，有望为临床上治疗膀胱癌淋巴转移提供新的靶点。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁国民健康。转移是导致膀胱癌患者预后差的关键因素，其中淋巴转移是膀胱癌最常见的转移途径。一旦发生淋巴转移，膀胱癌患者5年生存率由77.6%骤降至18.6%。因此，阐明调控膀胱癌淋巴转移的关键分子机制，将为膀胱癌淋巴转移提供新的诊断标记物及治疗靶点，为改善膀胱癌患者的预后提供新思路。

林天歆教授的研究团队长期致力于膀胱癌淋巴转移的表观遗传学调控研究。前期研究证实，膀胱癌细胞来源的外泌体通过转运lncRNA介导肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的信号传导进而在淋巴管的新生中发挥重要调控作用（J Clin Invest, 2020）。然而，外泌体中含有的lncRNA成分与其来源的细胞中lncRNA组成存在明显差异，这提示可能存在特定的机制调控lncRNA的外泌体包装进而介导其生物学功能的发挥。

 

lncRNA-ELNAT1通过介导hnRNPA1类泛素化修饰诱导ESCRT依赖性外泌体分泌途径，进而促进膀胱癌淋巴管新生和淋巴转移

在本研究中，首先通过高通量测序筛选并鉴定出在膀胱癌来源的外泌体中显著高表达且与淋巴转移相关的lncRNA ELNAT1。进一步分子机制研究发现，ELNAT1能促进膀胱癌细胞中UBC9的表达，催化hnRNPA1第113位赖氨酸残基发生类泛素化修饰，进而在类泛素化修饰的hnRNPA1介导下被特异性包装到外泌体中并分泌至肿瘤微环境。随后，外泌体ELNAT1被淋巴管内皮细胞摄取并靶向激活淋巴管新生关键基因SOX18的转录，最终促进膀胱癌淋巴管新生及淋巴转移。本研究首次阐明ELNAT1通过类泛素化修饰介导外泌体包装并调控淋巴管新生的分子机理，对认识膀胱癌淋巴转移发生发展的分子机制具有重要意义。

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/146431